高屋城は元々河内畠山氏の城だったが、畠山氏が内紛により弱体化すると、細川氏や三好氏の介入を受けるようになった。当主畠山高政はこれに抵抗したが、永禄3年（１５６０年）に三好長慶に河内を乗っ取られ高屋城から追放された。永禄１１年（１５６８年）、同じく河内を追われていた高政の家臣安見宗房は、１５代将軍足利義昭と義昭を擁立する織田信長の上洛に畠山高政共々協力し、高屋城への復帰を果たした。ただし河内は三好義継（長慶の甥）と南北で折半だった。やがて義昭と信長が対立し、義昭は各勢力に信長討伐を呼びかけた（信長包囲網）。三好義継は三好三人衆や大和の松永久秀と再度結んで信長から離反して義昭側に味方し、畠山家中は信長派と義昭派とに分裂した。当主・畠山秋高は信長派だったが、元亀４年（１５７３年）６月、秋高は義昭派の守護代・遊佐信教に自害させられてしまった。安見宗房もこの頃には死去し、秋高の弔い合戦を行った兄の高政も信教に敗れて追われ、畠山家中の主導権は信教が握った。しかし包囲網側は劣勢に立たされた。７月に槇島城の戦いで足利義昭が京都から追放され、８月には一乗谷城の戦いで朝倉義景が自害、９月には小谷城の戦いで浅井長政が敗死。１１月には三好義継も信長の攻勢を受け味方の裏切りにあって自害し（若江城の戦い）、１１月には石山本願寺が信長に名物の「白天目」（はくてんもく）茶碗を進呈して講和。１２月には堺に逃亡していた義昭がさらに紀伊の興国寺へ逃げ、１２月２６日には松永久秀も降伏して多聞山城や堀城を明け渡した。こうして信長包囲網はほぼ崩壊した。天正２年（１５７４年）２月２０日、義昭は興国寺から武田勝頼・上杉謙信・北条氏政らに対し、徳川家康・顕如と共に帰京を図るように御内書を送付した。また側近の一色藤長が石山本願寺や高屋城へ出向き頻繁に連絡をしている。この足利義昭御内書は御内書で、義昭の直書形式と考えられている。内容は毛利輝元が浦上宗景、宇喜多直家と和睦したことを喜び、今こそ天下のために励むべき時であると述べ、輝元が備中へ差し向ける軍勢を讃岐に向かわせることに対して賛意を表している。こうした動きから、４月に摂津国の池田勝正、讃岐国の十河一行、雑賀衆の鈴木孫一ら雑賀衆や、三好義継に従っていた若江城の残兵や、池田勝正に従っていた池田城の城兵が加わり、信長方であった堀城の城主・細川昭元や堀城周辺の城を攻め落とした。