Sean Murphy est né à Nashua, dans le New Hampshire, à l'automne 1980. Il s'intéresse aux comics dès l'école primaire et passe tous ses après-midis à dessiner au lieu de se faire des amis. Il débute véritablement sa formation artistique à Salem, en tant qu'élève de Leslie Swank, peintre, dessinateur et vétéran de la Seconde Guerre mondiale. Après avoir été diplômé de l'université Pinkerton Academy, en 1999, il entre au Massachusetts College of Art de Boston, puis au Savannah College of Art and Design. Avant la fin de son parcours scolaire, Sean collabore déjà avec l'éditeur Dark Horse sur les titres Star Wars.
Diplômé de SCAD, il part pour Hollywood où il travaille pour le jeu vidéo et le cinéma. Off Road est sa première création d'auteur, initialement publiée par Onipress, en 2005. Elle fut récompensée par l'American Library Association Award à sa sortie. Peu de temps après, Sean signe un contrat d'exclusivité avec DC Comics et s'installe à New York. Il y réalise pour le label Vertigo les titres qui le feront connaître du grand public : Hellblazer - City of angels (mauvais sang en VF), Joe the barbarian (Joe l'aventure intérieure), American vampire : survival of the fittest (American vampire legacy tome 1), mais surtout Punk rock jesus, the wake et Batman - White knight.